最终诊断

?在大多数癌症中，肿瘤转移是决定患者生存的一个极其重要的因素。从历史上看，针对原发性肿瘤的放射治疗（RT）很少与放疗以外区域转移灶的缓解相关。这种远离靶区的现象或“远隔效应”因其罕见性而受到关注。

?随着免疫治疗的出现，目前越来越多的报道了RT结合免疫检查点抑制后的远隔效应。这引发了对潜在机制的调查和旨在增强这种效应的临床试验。虽然这些研究清楚地将远隔效应归因于抗肿瘤免疫反应，但其发生和特异性的初始分子触发因素仍然是个谜。

?本文提出，DNA损伤诱导的炎症加上新抗原的产生在这一系统性肿瘤消退的有趣现象中是必不可少的，并讨论了这一模型对于旨在触发转移性癌症的远隔效应的治疗的意义。

?英国科学家RobinMole在1953年提出了“哺乳动物中，距离被辐照的体积一定距离的地方会产生影响”的远隔效应的概念。这个术语后来被肿瘤学家采用，他们描述了自1970年代以来非常罕见的非放射治疗领域转移缓解的病例。

?进行系统的文献搜索，估计在2014年之前描述放射治疗的远隔效应的报告数量不超过47例。随着免疫检查点抑制(ICI)疗法与RT联合应用，这一数字明显增加。针对RT/ICI处理，已经做了几次尝试量化远隔效应的概率。例如，在2014年至2019年间，对10例转移性黑色素瘤患者进行的非随机研究分析显示，平均有34.3%的病例(18%63%，62例显示出远隔效应)有远处肿瘤缓解。2009年至2017年间，对8个转移性黑色素瘤研究进行了类似的荟萃分析，报告了平均26.5%的病例(范围在10%-63%之间;65个总病例显示出远隔效应)的远隔效应。

?尽管有这些令人鼓舞的观察，但仍需要随机检查针对RT/ICI的远隔效应的发生率，以便最终确定这种现象的发生频率。事实上，在32例头颈部转移性鳞状细胞癌中，RT/ICI的一项随机试验显示，在0例(9例)中没有显示出明显的作用。即将到来的几个RT和ICI联合治疗的随机试验可以进一步深入了解临床反应的实际发生情况，这些试验是为了系统地收集转移性肺癌放射野外反应发生率的数据进行设计的。

?随着ICI的引入，有更多的记录在案的远隔效应病例，但这些病例可能仅限于一小部分患者，甚至可能限于特定的癌症类型。与此相一致，黑色素瘤和肺癌中出现了许多记录在案的远隔效应，通常表现出较高的淋巴细胞浸润和突变率。这些新出现的数据表明，RT/ICI疗法尤其适用于免疫原性强的癌症亚型，因为这可能更好地实现远隔效应。

?自从认识到这一点以来，越来越多的焦点放在确定临床参数和治疗条件上，以促进对DNA损伤疗法的系统响应。回顾性分析表明，腹股沟肿瘤消退与CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润增加和CD8+FoxP3+调节性T细胞（Treg）减少相关。远隔效应的发生率也与淋巴细胞减少呈负相关。然而，高剂量RT与患者免疫细胞的耗竭有关。与此一致，其中一个观察结果是，分次RT在临床上与远隔效应相关。除此之外，通过SBRT等程序给予高度靶向性RT可进一步保护患者淋巴细胞并促进远隔效应。

?在临床前小鼠模型中已经对RT分割的作用进行了研究发现RT至少在两个治疗周期内利于远隔部位肿瘤消退，而单次高剂量RT有利于Treg分化，因此可能促进肿瘤进展。需要有针对性的临床试验设计RT方案，而这些方案有利于特定癌症类型的缓解。

在RT不消耗所有淋巴细胞、CTL/Treg比率良好且通过分段RT实现免疫刺激的情况下，患者表现出远隔效应。

?人们一直在研究远隔效应的小鼠模型，与许多其他免疫现象的表征一样，这些研究对于确定潜在机制至关重要。早期，一份里程碑式的报告表明，在免疫缺陷小鼠中未观察到腹股沟肿瘤消退。这表明，远隔效应必须由抗肿瘤免疫反应介导。同样，原发性肿瘤对RT的直接反应在免疫缺陷小鼠中也减轻。一般认为，针对肿瘤细胞的免疫反应对肿瘤细胞中蛋白质过度表达或序列改变而产生的新抗原具有特异性。肿瘤细胞杀伤的主要效应物是依赖于树突状细胞（DC）新抗原呈递的CTL。由于树突状细胞内不存在肿瘤新抗原，这种抗原由专门的交叉启动树突状细胞（cpDC；图1）呈现。在远隔效应的背景下，这种反应可能依赖于RT诱导的细胞死亡，

后者通过激活TLR4和I型干扰素信号在DC中启动交叉抗原呈递。除此之外，I型干扰素信号增加了能够交叉表达的肿瘤相关DC的数量。新抗原通过cpDC上的I类MHC分子呈现。同样，RT直接诱导这些分子的上调，从而增强交叉呈递。在多种癌症类型的小鼠模型中，cpDC的缺失会破坏远隔效应，表明这些细胞是远隔效应抗肿瘤免疫作用所必需的。综上所述，这些发现表明在远隔效应背景下DC和CTL交叉呈递新抗原的适应性免疫激活中